关键词：尿路上皮癌；KEYNOTE-361；帕博利珠单抗
背景：PD-1 和 PD-L1 抑制剂在转移性尿路上皮癌中具有活性，但缺乏支持其作为一线治疗的随机研究数据。在这项研究中，评估了一线 pembrolizumab 单独或联合化疗与化疗对既往未经治疗的晚期尿路上皮癌患者的疗效。
方法：KEYNOTE-361 是一项随机、开放标签、3 期试验，研究对象为年龄 ≥ 18 岁的未经治疗、局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌患者，东部合作肿瘤组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的状态评分达到 2。符合条件的患者从 21 个国家的 201 个医疗中心登记，通过交互式语音网络应答系统随机分配（1:1:1）进入 3 组。
三组分别为：每 3 周静脉注射 pembrolizumab 200 mg（最多 35 个周期）+ 静脉化疗（最多 6 个周期）（第 1 天和第 8 天 1000 mg/m2 吉西他滨，研究者在每 3 周周期的第 1 天选择 70 mg/m2 顺铂或 AUC = 5 的卡铂），单用 pembrolizumab 或单用化疗。根据铂治疗选择和 PD-L1 综合阳性评分（CPS）分层。无论是患者还是研究者都了解治疗方案或 CPS。
在方案规定的最终评价中，采用独立、盲法的序贯假设检验，评价 pembrolizumab+化疗 vs 单独化疗在总人群（随机分配治疗的所有患者）中的 PFS（p 值边界 0.0019）和 OS（p 值边界 0.0142）主要终点的优势评价。其次是评价 CPS 至少为 10 的患者群体和总人群（也是主要终点）中，pembrolizumab 与化疗的 OS 的非劣效性和优越性。接受治疗的人群（所有接受至少一种治疗方案的患者）进行安全性评估。该研究已完成，不再招募患者，并在 ClinicalTrials.gov 注册，编号 NCT02853305。
结果：在 2016 年 10 月 19 日至 2018 年 6 月 29 日期间，共招募 1010 名患者并分配接受 pembrolizumab 联合化疗（n = 351）、pembrolizumab 单一治疗（n = 307）或单独化疗（n = 352）。平均随访 31.7 个月（IQR 27.7 - 36.0）。Pembrolizumab 联合化疗组与化疗组 PFS 无显著差异，pembrolizumab 联合化疗组中位 PFS 为 8.3 个月（95%CI: 7.5-8.5），化疗组为 7.1 个月（6.4-7.9）（HR = 0.78，95%CI: 0.65-0.93；p = 0.0033）；pembrolizumab 联合化疗组的中位 OS 为 17.0 个月（14.5 - 19.5），而化疗组的中位 OS 为 14.3 个月（12.3 - 16.7）（HR = 0.86，95%CI: 0.72-1.02；p = 0·0407）。
在分析 pembrolizumab 与化疗的 OS 时（目前基于分层统计检验的探索性研究），两个治疗组的 OS 相似，pembrolizumab 组 15.6 个月（95%CI：12.1-17.9）与化疗组 14.3 个月（95%CI：12.3-16.7）。CPS ≥ 10 的人群中 pembrolizumab 组 OS 为 16.1 个月（95%CI：13.6-19.9），化疗组为 15.2 个月（95%CI：11.6-23.3）。
研究治疗引起的最常见的 3 级或 4 级不良事件是 pembrolizumab 联合化疗引起的贫血（104 例/349 例患者，30%）或单独化疗引起的贫血（112 例/342 例患者中，33%），以及单独使用 pembrolizumab 引起的腹泻、疲劳和低钠血症（4 例/ 302 例患者，1%）。1010 名患者中有 6 名（1%）死于治疗引起的不良事件，每个治疗组 2 例（Pembrolizumab + 化疗组各有 1 例因心脏骤停和器械相关败血症；pembrolizumab 组各有 1 例因心力衰竭和恶性肿瘤进展；化疗组各有 1 例因心肌梗死和缺血性结肠炎）。
结论：在一线铂类化疗的基础上加用 pembrolizumab 并不能显著提高疗效，不推荐广泛应用于晚期尿路上皮癌的治疗。
